Motlanthe telah dilahirkan pada tahun 1949, anak seorang pekerja lombong.[6] Pada 14 April 1976 beliau telah ditangkap kerana mengedar tujuan-tujuan ANC dan elah ditahan di dalam tahanan selama 11 bulan di John Vorster Square di pertengahan Johannesburg. Dalam tahun 1977 beliau telah didapati bersalah di atas tiga tuduhan di bawah Akta Keganasan dan dijatuhkan 10 tahun penjara di Pulau Robben , dari tahun 1977 hingga 1987[7][8]

Tidak lama selepas daripada pembebasannya, beliau telah dilantik menjadi Setiausaha Agung Kesatuan Pekerja-pekerja Lombong Kebangsaan, dan dalam tahun 1997 beliau telah dilantik menjadi Setiausaha Agung ANC, menggantikan Cyril Ramaphosa.[6] Belaiu berkahwin dan dikurniakan dua anak perempuan dan seorang anak lelaki..[7]Dalam tahun-tahun 1970an, semasa bekerja untuk Majlis Bandaraya Johannesburg, beliau telah direkrut ke dalam Umkhonto we Sizwe. Beliau telah membentuk sebahagian daripada unit yang ditugaskan untuk merekrut kader-kader bagi latihan ketenteraan.[9] Motlanthe merupakan seorang bekas aktivis pelajar, seorang ahli kesatuan pedagang dan seorang bekas askar di dalam bahagian ketenteraan ANC yang dibubarkan.[10]